La dieta cetogènica media la influència genètica
Hi ha un component genètic en el trastorn bipolar?
Definitivament hi ha un component genètic al trastorn bipolar. S'estima que l'heredabilitat se situa entre el 60 i el 85%. Alguns dels gens s'han identificat com a dianes importants per a la intervenció farmacològica. Les cetones són mediadors actius en algunes d'aquestes vies gèniques, ja sigui en expressió o en expressió més avall. Actualment s'estan investigant les dietes cetogèniques com a tractament per al trastorn bipolar.
introducció
Normalment, quan escric sobre malalties mentals i l'ús de la dieta cetogènica com a tractament, em concentro en els aspectes de l'hipometabolisme de la glucosa, els desequilibris dels neurotransmissors, la inflamació i l'estrès oxidatiu. Però en fer la meva recerca per a una publicació de bloc sobre trastorn bipolar, em va emocionar veure que es feien tantes investigacions sobre mecanismes genètics. Mentre llegia alguns dels gens identificats, vaig reconèixer que molts d'ells o les vies en què influeixen estan influenciats per les cetones.
My genètic la bioquímica no és el que jo diria sòlid. Però vaig decidir que com que el trastorn bipolar i les alteracions posteriors de l'estat d'ànim tenen una alta heretabilitat, pot ser útil parlar-ne.
Sobre la base d'estudis de bessons i familiars, l'heretabilitat de la BD s'estima entre el 60 i el 85%.
Mullins, N. et al., (2021). L'estudi d'associació a tot el genoma de més de 40,000 casos de trastorn bipolar proporciona nous coneixements sobre la biologia subjacent.
https://doi.org/10.1038/s41588-021-00857-4
Per què voldria parlar de les influències genètiques en el trastorn bipolar?
Perquè de vegades quan ens diuen que la nostra malaltia mental és genètica, ens sentim impotents per canviar els símptomes. I si sóc capaç de convèncer-vos que hi ha alguna cosa que podeu fer per moderar part de l'expressió gènica que es troba altament associada amb el trastorn bipolar, us podria donar una mica d'esperança que us sentiu millor.
Sé que si tens un trastorn bipolar i estàs llegint aquesta publicació al blog, pots ser un dels dos terços dels malalts de TLP que, mentre estàs medicat, encara pateixen símptomes prodròmics i fins i tot depressió episòdica. Per tant, com que vull que conegueu totes les maneres de sentir-vos millor, compartiré amb vosaltres el que he après.
Com llegiu a continuació, tingueu en compte que el cervell bipolar lluita amb nivells més alts d'inflamació i estrès oxidatiu, energia cerebral (hipometabolisme de la glucosa) i desequilibris dels neurotransmissors. Això us ajudarà a entendre com una dieta cetogènica i els seus efectes sobre la senyalització gènica i els efectes beneficiosos aigües avall poden proporcionar una opció de tractament eficaç.
Gens, cetones i trastorn bipolar
És de gran interès assenyalar que els gens associats a BPD s'estan trobant i identificats tot el temps. Quatre dels objectius més prometedors per al desenvolupament de nous fàrmacs per a la BPD estan influenciats pel β-hidroxibutirat o altres cossos cetònics. I passa que les cetones es produeixen com a part d'una dieta cetogènica. Una recerca de la literatura va mostrar que els efectes eren directes o aigües avall afectant un mecanisme relacionat vist en la patologia del trastorn bipolar. Aquests inclouen GRIN2A, CACNA1C, SCN2A i HDAC5.
HDAC5
El β-hidroxibutirat, un cos cetònic, redueix l'efecte citotòxic del cisplatí mitjançant l'activació de HDAC5. Es demostra que la inhibició d'HDAC5 és neuroprotectora mitjançant la inhibició de les vies d'apoptosi. Per què les cetones no ajudarien a tractar les variacions genètiques de HDAC5 induint efectes neuroprotectors? Realment necessitem nous fàrmacs per influir en les mutacions HDAC5 per tractar el trastorn bipolar?
Les mutacions HDAC5 i els efectes neuroprotectors de les cetones en aquesta via podrien ser un dels mecanismes que fan que un tractament amb dieta cetogènica per al trastorn bipolar? Crec que podria ser. I totes aquestes són preguntes que espero que es debatin i es donin resposta a la literatura de recerca durant la propera dècada.
GRIN2A
A continuació parlem del gen GRIN2A. Aquest gen fa la proteïna GRIN2A. Aquesta proteïna és un component dels receptors de N-metil-D-aspartat (NMDA) (canals iònics). Els receptors NMDA estan controlats, en part, pel glutamat i envien senyals excitatoris al cervell. Els receptors NMDA estan implicats en la plasticitat sinàptica (aprenentatge i memòria) i tenen un paper en el son profund. Inclou aquí els efectes de les cetones a la via NMDA, sobretot perquè els receptors estan regulats pel glutamat.
Però amb la mateixa facilitat podria posar-ho a la secció d'inflamació o estrès oxidatiu d'aquesta publicació. Perquè quan el glutamat és alt, sovint es deu a la neuroinflamació que afecta la producció i l'equilibri de neurotransmissors. Només cal saber que els desequilibris en els sistemes de neurotransmissors (per exemple, augment dels nivells de glutamat i activitat del receptor NMDA; augment de l'excitotoxicitat de NMDA) s'associen amb el trastorn bipolar. Les cetones medien la inflamació directament i influeixen en la producció de glutamat, de manera que la inflamació es regula a la baixa i el glutamat es fa en les quantitats i proporcions adequades.
SCN2A
SCN2A és un gen que proporciona instruccions per fer una proteïna del canal de sodi anomenada NaV1.2. Aquesta proteïna permet que les neurones es comuniquin mitjançant senyals elèctrics anomenats potencials d'acció. Les dietes cetogèniques s'han utilitzat durant molt de temps per tractar l'epilèpsia i s'utilitzen específicament per tractar aquells amb mutacions genètiques específiques en SCN2A. No crec que sigui un tram poc raonable imaginar que les dietes cetogèniques poden ajudar a tractar les variacions genètiques del gen SCN2A que veiem a les poblacions bipolars.
CACNA1C
També s'identifica que CACNA1C té una forta associació amb el trastorn bipolar. També afecta els canals de calci dependents del voltatge, que són importants per a la funció de la membrana a la neurona. Necessites membranes cel·lulars neuronals sanes per assolir objectius importants com ara l'emmagatzematge de nutrients, la producció de neurotransmissors i la comunicació entre cèl·lules.
CACNA1C és fonamental en la funció del canal de calci de la subunitat alfa1. I encara que el meu nivell actual de bioquímica genètica no em permet traçar perfectament aquest camí, sí que sé que es creu que una cosa anomenada canvis de despolarització paroxística (PDS) està implicada en les convulsions epilèptiques. Les dietes cetogèniques semblen estabilitzar els canvis de despolarització en poblacions amb epilèpsia, i es creu que aquest és un dels mecanismes pels quals funcionen les dietes cetogèniques en aquesta població. I per feina, vull dir literalment reduir i de vegades aturar les convulsions.
La repolarització millorada i l'estabilització de la membrana també es poden produir indirectament augmentant l'energia cel·lular i evitant el metabolisme cerebral disfuncional. Les cetones proporcionen aquesta font d'energia millorada i, per tant, si bé les cetones poden no afectar directament l'expressió de la via CACNA1C, poden proporcionar el remei per a la influència d'un retall CACNA1C que influeix en els símptomes bipolars.
Els trastorns convulsius s'han tractat mitjançant la dieta cetogènica des dels anys 1920, i aquests efectes estan ben documentats i irrefutables en aquest moment. La influència de les cetones en els canals de calci i la repolarització de les membranes neuronals està ben documentada a la literatura sobre epilèpsia.
Però el meu punt és que les dietes cetogèniques tracten la disfunció del canal de calci i milloren la salut i el funcionament de la membrana neuronal. Llavors, per què no funcionaria per ajudar les persones amb trastorn bipolar? No podria ser aquest un altre mecanisme pel qual la dieta cetogènica podria ajudar a reduir els símptomes bipolars?
Conclusió
Aquests són exemples de gens identificats com a influència en el procés de la malaltia del trastorn bipolar, que poden estar regulats mitjançant l'acció de les cetones directament o aigües avall en els productes biològicament actius que s'elaboren i com s'utilitzen. Així, tot i que hi ha un component genètic important en el trastorn bipolar, també hi ha maneres d'influir en aquests gens i com s'expressen, modificant com s'expressen més endavant en vies importants.
És important per a mi que conegueu totes les maneres en què us podeu sentir millor i que entengueu que només perquè alguna cosa sigui genètica, no vol dir que no pugueu activar i desactivar alguns d'aquests gens amb el vostre estil de vida o altres factors. I això no vol dir que els vostres gens dictin el vostre destí quan es tracta de malalties cròniques, fins i tot malalties psiquiàtriques cròniques, com el trastorn bipolar.
El trastorn bipolar (TB) és un trastorn psiquiàtric greu caracteritzat per estats maníacs i depressius conflictius repetits. A més dels factors genètics, interaccions complexes gen-entorn, que alteren l'estat epigenètic del cervell, contribueixen a l'etiologia i fisiopatologia de la BD..
(èmfasi afegit) Sugawara, H., Bundo, M., Kasahara, T. et al., (2022). https://doi.org/10.1186/s13041-021-00894-4
Si us ha agradat aquesta publicació de bloc sobre components genètics del trastorn bipolar, probablement trobareu útil la meva publicació de bloc sobre dietes cetogèniques per al trastorn bipolar.
T'agrada el que estàs llegint al blog? Vols aprendre sobre els propers seminaris web, cursos i fins i tot ofertes sobre suport i treballant amb mi per assolir els teus objectius de benestar? Contractar!
També podeu trobar les següents publicacions de bloc útils en el vostre viatge de curació:
Com sempre, aquesta entrada al bloc no és un consell mèdic.
referències
Beurel, E., Grieco, SF i Jope, RS (2015). Glicogen sintasa quinasa-3 (GSK3): regulació, accions i malalties. Farmacologia i terapèutica, 0, 114. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.11.016
Bhat, S., Dao, DT, Terrillion, CE, Arad, M., Smith, RJ, Soldatov, NM i Gould, TD (2012). CACNA1C (Cav1.2) en la fisiopatologia de la malaltia psiquiàtrica. Progrés en Neurobiologia, 99(1), 1-14. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2012.06.001
Chen, S., Xu, D., Fan, L., Fang, Z., Wang, X. i Li, M. (2022). Funcions dels receptors de N-metil-D-aspartat (NMDAR) en epilèpsia. Fronteres en Neurociència Molecular, 14, 797253. https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.797253
Cohen, P. i Goedert, M. (2004). Inhibidors de GSK3: desenvolupament i potencial terapèutic. Ressenyes de natura. Descobriment de drogues, 3, 479-487. https://doi.org/10.1038/nrd1415
Conde, S., Pérez, DI, Martínez, A., Perez, C., & Moreno, FJ (2003). Thienil i fenil alfa-halometil cetones: nous inhibidors de la glicogen sintasa cinasa (GSK-3beta) d'una biblioteca de cerca de compostos. Revista de Química Medicinal, 46(22), 4631-4633. https://doi.org/10.1021/jm034108b
Erro, R., Bhatia, KP, Espay, AJ i Striano, P. (2017). L'espectre epilèptic i no epilèptic de les discinesies paroxístiques: Canalopaties, sinaptopaties i transportopaties. Trastorns del moviment, 32(3), 310-318. https://doi.org/10.1002/mds.26901
Ghasemi, M. i Schachter, SC (2011). El complex del receptor NMDA com a objectiu terapèutic en epilèpsia: una revisió. Epilèpsia i comportament, 22(4), 617-640. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2011.07.024
Gen GRIN2A: MedlinePlus Genetics. (nd). Recuperat el 29 de gener de 2022 a https://medlineplus.gov/genetics/gene/grin2a/
Haggarty, SJ, Karmacharya, R. i Perlis, RH (2021). Avenços cap a la medicina de precisió per al trastorn bipolar: mecanismes i molècules. Psiquiatria molecular, 26(1), 168-185. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0831-4
Hensley, K. i Kursula, P. (2016). La proteïna mediadora de resposta de col·lapse-2 (CRMP2) és un factor etiològic plausible i un objectiu terapèutic potencial en la malaltia d'Alzheimer: comparació i contrast amb la proteïna Tau associada a microtúbuls. Journal of Alzheimer's Disease, 53(1), 1-14. https://doi.org/10.3233/JAD-160076
Jope, RS, Yuskaitis, CJ i Beurel, E. (2007). Glicogen sintasa quinasa-3 (GSK3): inflamació, malalties i terapèutica. Recerca Neuroquímica, 32(4–5), 577. https://doi.org/10.1007/s11064-006-9128-5
Knisatschek, H. i Bauer, K. (1986). Inhibició específica de l'enzim d'escissió post-prolina per benciloxicarbonil-Gly-Pro-diazometil cetona. Comunicacions de recerca bioquímica i biofísica, 134(2), 888-894. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(86)80503-4
Ko, A., Jung, DE, Kim, SH, Kang, H.-C., Lee, JS, Lee, ST, Choi, JR i Kim, HD (2018). L'eficàcia de la dieta cetogènica per a la mutació genètica específica en l'encefalopatia epilèptica i del desenvolupament. Fronteres en Neurologia, 9. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00530
Kubista, H., Boehm, S. i Hotka, M. (2019). El canvi de despolarització paroxística: reconsiderant el seu paper en l'epilèpsia, l'epileptogènesi i més enllà. International Journal of Molecular Sciences, 20(3), 577. https://doi.org/10.3390/ijms20030577
Lett, TAP, Zai, CC, Tiwari, AK, Shaikh, SA, Likhodi, O., Kennedy, JL i Müller, DJ (2011). Variants del gen ANK3, CACNA1C i ZNF804A en trastorns bipolars i subfenotip de psicosi. The World Journal of Biological Psychiatry, 12(5), 392-397. https://doi.org/10.3109/15622975.2011.564655
Lund, TM, Ploug, KB, Iversen, A., Jensen, AA i Jansen-Olesen, I. (2015). L'impacte metabòlic del β-hidroxibutirat en la neurotransmissió: la reducció de la glucòlisi media canvis en les respostes de calci i la sensibilitat del receptor del canal KATP. Revista de Neuroquímica, 132(5), 520-531. https://doi.org/10.1111/jnc.12975
Marx, W., McGuinness, AJ, Rocks, T., Ruusunen, A., Cleminson, J., Walker, AJ, Gomes-da-Costa, S., Lane, M., Sanches, M., Díaz, AP , Tseng, P.-T., Lin, P.-Y., Berk, M., Clarke, G., O'Neil, A., Jacka, F., Stubbs, B., Carvalho, AF, Quevedo, J., … Fernandes, BS (2021). La via de la quinurenina en el trastorn depressiu major, el trastorn bipolar i l'esquizofrènia: una metaanàlisi de 101 estudis. Psiquiatria molecular, 26(8), 4158-4178. https://doi.org/10.1038/s41380-020-00951-9
Mikami, D., Kobayashi, M., Uwada, J., Yazawa, T., Kamiyama, K., Nishimori, K., Nishikawa, Y., Morikawa, Y., Yokoi, S., Takahashi, N., Kasuno, K., Taniguchi, T. i Iwano, M. (2019). El β-hidroxibutirat, un cos cetònic, redueix l'efecte citotòxic del cisplatí mitjançant l'activació de HDAC5 a les cèl·lules epitelials corticals renals humanes. Ciències de la Vida, 222, 125-132. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.03.008
Mullins, N., Forstner, AJ, O'Connell, KS, Coombes, B., Coleman, JRI, Qiao, Z., Als, TD, Bigdeli, TB, Børte, S., Bryois, J., Charney, AW , Drange, OK, Gandal, MJ, Hagenaars, SP, Ikeda, M., Kamitaki, N., Kim, M., Krebs, K., Panagiotaropoulou, G., … Andreassen, OA (2021). L'estudi d'associació a tot el genoma de més de 40,000 casos de trastorn bipolar proporciona nous coneixements sobre la biologia subjacent. Nature Genetics, 53(6), 817-829. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00857-4
Nyegaard, M., Demontis, D., Foldager, L., Hedemand, A., Flint, TJ, Sørensen, KM, Andersen, PS, Nordentoft, M., Werge, T., Pedersen, CB, Hougaard, DM, Mortensen, PB, Mors, O. i Børglum, AD (2010). CACNA1C (rs1006737) s'associa amb l'esquizofrènia. Psiquiatria molecular, 15(2), 119-121. https://doi.org/10.1038/mp.2009.69
SCN2A.com. (nd). SCN2A.Com. Recuperat el 29 de gener de 2022 de https://scn2a.com/scn2a-overview/
Sugawara, H., Bundo, M., Kasahara, T. et al. Anàlisi de metilació de l'ADN específic del tipus cel·lular de les escorces frontals del mutant Polg1 ratolins transgènics amb acumulació neuronal d'ADN mitocondrial eliminat. Mol Cervell 15, 9 (2022). https://doi.org/10.1186/s13041-021-00894-4
Thaler, S., Choragiewicz, TJ, Rejdak, R., Fiedorowicz, M., Turski, WA, Tulidowicz-Bielak, M., Zrenner, E., Schuettauf, F. i Zarnowski, T. (2010). Neuroprotecció per acetoacetat i β-hidroxibutirat contra el dany RGC induït per NMDA a la rata - Possible implicació de l'àcid quinurènic. Arxiu de Graefe per a Oftalmologia Clínica i Experimental = Albrecht Von Graefes Archiv Fur Klinische Und Experimentelle Ophthalmologie, 248(12), 1729-1735. https://doi.org/10.1007/s00417-010-1425-7
Les moltes cares del beta-hidroxibutirat (BHB). (2021 de setembre de 27). KetoNutrition. https://ketonutrition.org/the-many-faces-of-beta-hydroxybutyrate-bhb/
Tian, X., Zhang, Y., Zhang, J., Lu, Y., Men, X. i Wang, X. (2021). Dieta cetogènica en nadons amb encefalopatia epilèptica d'inici precoç i mutació SCN2A. Revista Mèdica Yonsei, 62(4), 370-373. https://doi.org/10.3349/ymj.2021.62.4.370
El β-hidroxibutirat modula els canals de calci de tipus N a les neurones simpàtiques de rata actuant com a agonista del receptor acoblat a proteïnes G FFA3-PMC. (nd). Recuperat el 29 de gener de 2022 a https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3850046/
Com 1